虽然都是白癜风,但是也分种类,了解自己的白白属于哪种

09/15 04:50:56 来源网站:辅助卡盟平台

虽然都是白癜风,但是也分种类,了解自己的白白属于哪种,才能更好的对症治疗!

本文原创: JAAD中文版 CSDCMA皮科时讯论坛

主题负责人:晋红中; 审校:程少为; 翻译:肖慧

白癜风是一种常见的自身免疫性疾病,其逐渐破坏皮肤中的黑素细胞,导致出现斑片状色素脱失。这种褪色经常累及面部和身体其他暴露部位,这可能造成心理上重大的影响。白癜风常发生于年轻患者中,并且终生进展,这导致重大的疾病负担和造成生活质量下降。白癜风的表现形式各种各样,认识这些表现形式可为诊断和预后提供线索。了解疾病发病机制的最新认识可以更好地理解疾病的自然史、相关联系以及未来可能的治疗方案。本文是该继续医学教育系列的第一篇文章,概述了白癜风的典型和非典型表现,以及这些表现如何反映疾病活动、预后和对治疗的反应。最后讨论了疾病的相关联系、危险因素和我们目前对疾病发病机制的认识。

关键词:化学性白斑病,纸屑样色素脱失,晕痣,白斑病,节段型白癜风,白癜风,白癜风发病机制。

白癜风患者经常被医生告知,他们的白癜风“没有什么大不了的”,“没有什么可以做的,”他们“仅仅应该学会与白癜风共处”。这对于那些患病多年的患者是一种伤害,因为他们反复求医却得不到帮助。那些长期患病的患者(>1-2年)使用窄谱紫外线(NB-UVB)的治疗效果要低于最近新发白癜风的患者1-3。因此,认识到白癜风是一种可治疗的疾病,并且早期进行恰当的治疗是从身体上和心理上帮助这些患者的关键一步。除此之外,许多即使是长期患病的患者治疗也是可能有效。因此,患者应该被鼓励尽早开始治疗,而不是被劝阻放弃治疗。过去5年的新发现提高了我们对疾病的认识。该综述的目的是使皮肤科医生能够用一种可提高疗效的方式更好地进行白癜风的诊断、分类和管理。

流行病学和生活质量

关键点

和那些为了存活而必须治疗的疾病,如青少年糖尿病或甲状腺炎不一样,确定白癜风的真实患病率是具有挑战性的,因为白癜风患者可能不会寻求治疗。一些前瞻性调查研究、回顾性观察研究以及在特定人群中(如通过皮肤科门诊患者)进行的前瞻性研究,可以获取患病率的数据。但是这些调查可能会低估或者高估患病率,具体取决于方法。基于这些研究,全世界白癜风患病率报道为0.5%至2%,且无种族及性别差异,尽管女性更有可能寻求治疗并对调查作出回应4-7。 寻求治疗的患者中大约50%为20岁以下8,其中许多是小于10岁的患者9。

白癜风并不仅仅是影响美观,而是一种对患者有重大影响心理的自身免疫性疾病10-13。研究表明,白癜风对生活质量的影响,特别是心理方面的影响,与银屑病和特应性皮炎等其他皮肤疾病相当14。皮肤病生活质量量表(Dermatology Life QualityIndex ,DLQI)是一份包含10项简单项目的问卷,旨在衡量皮肤病对患者生活的影响程度,评分从0(无影响)到30(最大影响)。在不同的文化群体中DLQI的评分存在差异,反映了在一些地方白癜风的坏名声和社会影响。例如,在比利时研究中,DLQI评分为4.95;而在印度,治疗结果成功的患者评分为7.06,治疗失败的患者为13.1215。临床医生应该重视患者对白癜风的严重担忧,如果发现患者情绪低落或有明显精神压力时,则应及时将患者转诊至心理咨询服务中心。

表现和临床分类

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关键点

皮肤和毛囊色素脱失是白癜风的临床特征。这导致形成白色皮损,通常是对称的斑疹和斑片,且病变数量和面积常随着时间的增加而增加,并经常出现在面部和四肢这样的暴露部位。在皮肤白皙的患者中,白癜风通常首先在暴露阳光的部位被注意到,因为未受累的皮肤会被晒黑。已经发现与发病相关的几个因素,包括严重的晒伤、怀孕、皮肤外伤16和重大的精神压力17。患者可能会出现Koebner现象,即在外伤区域继发新的白癜风皮损(图1)。

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局限型白癜风包括局灶型和黏膜型白癜风。局灶型白癜风是指表现为孤立的、较小的色素脱失斑(10-15cm2),病变缺乏明显的单侧节段分布,并且至少2年不进展18。黏膜型白癜风通常用于在口腔或生殖器区域仅发现有1块孤立病灶部位。肢端型白癜风通常局限于头部、手部和足部。累及远端手指、脚趾和面部腔孔部位的通常被称为“唇部-尖端”白癜风,该类型通常在南亚多见,并且治疗无效19,20(图2)。全身型白癜风是指全身或接近全身皮肤色素脱失,其可能包括或不包括体毛(BSA≥ 18%;18图3)

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职业性、接触性或化学性白斑病均可发生色素脱失,包括暴露于酚类或类似化学物质诱导的色素脱失。虽然色素脱失最初从暴露部位开始,但随后发展成远处病变并进展至更广泛部位,这是常见的典型表现形式21。这种疾病通过临床检查或组织学与经典白癜风无法区分22,因此化学性白斑病似乎不易与白癜风相鉴别,但可以更好地分类为化学物质诱导的白癜风23。

在节段型白癜风中,黑色素细胞的进行性脱失可以导致形成线状或块状分布的单侧色素脱失斑(图4和图5)24。尽管色素脱失很少沿着皮区分布,但是经常将其错误地称为“皮区白癜风”。白癜风的节段型分布形式最可能与马赛克皮肤疾病相关,表明它可能是受发育中黑素细胞的体细胞突变的影响(参见病理生理学部分)25。因此,术语“皮区白癜风”不应再使用。

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节段型白癜风经常累及面部,并且在6个月至2年内快速进展,伴随着很快生成的白色体毛,但通常在未治疗的情况下进入稳定期。它比其他类型白癜风少见约10倍,且早期即有体毛变白是其特征之一24。案例中大多数(87%)患者在30岁以前发病,有些报道描述早至出生后6周发病26。该类型比其他类型白癜风的治疗反应较差,可能是因为其与导致可用于色素再生的黑素细胞储蓄不足的体毛变白的关系。

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在极少数情况下,患者可能具有典型的节段型白癜风分布形式,然后在该区域外形成额外的病变,表现为混合型白癜风27。混合型白癜风患者的节段分布病变表现为对紫外线光疗疗效欠佳,但其他部位反应良好。具有晕痣、体毛变白和初始阶段躯干有皮损的白癜风患者随着时间的推移更有可能进展为混合型白癜风28。2012年国际共识报告建议,“白癜风”总称可用于所有形式的白癜风(表I),但节段型除外,由于其预后和对治疗的反应不同,因此应该进行特殊分类29。

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晕痣

晕痣(也称为Sutton痣)的特征是在痣的周围色素脱失,形成晕圈。虽然这在健康人群中很常见,但在白癜风患者中见到晕痣的可能性是常人的8至10倍30。出现多个晕痣是针对巢式黑素细胞的细胞自身免疫标志,并且可能表明受累患者白癜风患病风险增加,尤其是那些有家族病史的人群。患有先天性或晕痣的白癜风患者据报道有较少的白癜风肢端病变和更多的中心部位受累25,31。

伴有黑色素瘤的白癜风

表皮色素脱失也可能在恶性黑色素瘤患者中见到。当自发发生或由较新的黑色素瘤治疗诱导出现色素脱失时,这是一个预后良好的征象32-34。虽然这种现象在过去被认为应与白癜风进行鉴别诊断,但是这种色素脱失的临床表现和组织病理学与白癜风无法区别35,36。此外,类似于白癜风,黑色素瘤患者的色素脱失是通过自身反应性CD8+T细胞介导的,通过识别直接与白癜风一样的黑素细胞特异性抗原来攻击和杀死黑素细胞37(参见白癜风发病机制部分)。因此,这个过程应该被描述为黑色素瘤患者的新发白癜风,而不是截然不同的一个疾病。

疾病活动的临床标志

疾病活动进展最具有重要特征的临床标志包括Koebner现象、三色皮损、炎性皮损和纸屑样色素脱失。一项最近的研究发现当出现任何类型的Koebner现象时,治疗需要更大剂量的BSA并且治疗反应较差38。三色皮损(图6)即是在主要的色素脱失斑的邻近部位有3种颜色—色素脱失皮肤、正常色素皮肤和色素减退皮肤,色素减退斑通常位于边界处。这一表现与疾病的活动、快速进展有关39。炎症性白癜风(图7)是一种罕见的表现,其特征是在色素减退或色素脱失皮损中出现红斑、鳞屑和瘙痒,尤其是皮损边界处。早期的组织学研究表明,该表现具有由T细胞组成的明显的界面性皮炎的特征40。炎症期可能是短暂的,但快速引起色素脱失。最近已经认为纸屑样色素脱失是白癜风快速进展的标志,患者表现出更高的白癜风疾病活动评分和白癜风Koebner现象评分,其与疾病较快的活动、进展及侵袭相关41。这种临床表现的特征是有许多色素脱失斑(直径为1-5mm),在已有的较大的皮损边缘聚集成群(图8)。当评估患者和制定治疗计划时,这些严重程度的标志是很重要的。

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诊断

关键点

白癜风通常是一个临床诊断,通常需要通过详细的病史和检查(表II)来帮助诊断。伍德灯检查白癜风患者显示色素脱失皮肤白色增强,色素减退皮肤不增强。此外,遗传原因造成的色素脱失常在出生时就可以注意到白癜风光疗论坛,但随着时间仍保持稳定,且发生在其他发育或系统性疾病的背景下,常有明确的家族史。诊断白癜风时,必须排除其他引起色素减退和色素脱失的疾病(表III和IV)。几乎不需要组织病理学检查来明确诊断。

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白癜风的鉴别诊断包括色素减退皮肤病,如进行性斑状色素减退、花斑糠疹、白色糠疹和色素减退性蕈样肉芽肿等。无色素痣是节段型白癜风和局限型白癜风的主要鉴别诊断(表IV)。无色素痣通常在出生时或出生后几个月内出现,与孩子成比例长大,并且经常在第一次日光暴露后出现,这是由于日晒后周围皮肤变暗而显露出它的存在。不同于节段型白癜风,无色素痣的病变不会随时间扩展白癜风光疗论坛,通常是色素减退而不是色素脱失,其与体毛变白无关,并且通常表现为锯齿状边界,而白癜风皮损具有光滑的边界。通常没有色素沉着边界以及皮肤纹理和感觉的改变。活检标本显示出大致正常数量的黑素细胞,但是黑素生成减少42。伍德灯检查时,无色素痣没有白色增强,而白癜风则有。

组织学

白癜风皮损表现为完全或接近完全表皮色素缺失(Fontanae-Masson染色),基底层缺乏黑素细胞43。早期皮损隐约表现出界面性皮炎,由CD8+ 细胞毒性T细胞组成,浸润于靠近黑素细胞的表皮。活动性皮损的扩展边缘可能有血管周围和毛囊周围淋巴细胞浸润。电子显微镜显示皮损边界处的黑素细胞和角质形成细胞空泡化。确定的皮损处可见较稀疏炎症,可能是因为随着表皮变得明显脱色时,浸润的T细胞已经被清除。实际上,直到黑素细胞凋亡后48天皮肤可见的色素脱失才可能明显显现44。

疾病关联

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关键点

白癜风患者及其一级亲属更有可能患有自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、恶性贫血、类风湿关节炎、阿狄森病、狼疮和Guillaine-Barré综合征等其他疾病7,45,46。家庭成员患有其他自身免疫性疾病风险增加表明遗传倾向一般是针对自身免疫,而不是特异针对白癜风。黑素细胞可见于葡萄膜、视网膜色素上皮和内耳膜迷路。因此,可能累及所有黑素细胞的白癜风可能与这些器官的异常有关。在1项研究中,27%的白癜风患者出现视网膜色素上皮色素减退47,而另一项研究中超过30%患者有陈旧性脉络膜瘢痕48。白癜风患者中也会出现双侧耳蜗功能障碍49。Vogt-Koyanagi-Harada综合征,一种罕见、严重的白癜风,该类患者会形成皮肤色素脱失和明显的体毛变白,但是这些症状只出现在流感样症状、声音诱发的耳痛、眩晕、听力受损、脑膜炎和症状性葡萄膜炎这些系统损害之后50。Alezzandrini综合征相似但更罕见,是一种包括体毛变白、听力受损和视力改变的节段型白癜风51。这些疾病可能是由针对多种组织中黑素细胞的自身免疫攻击引起的,这些黑素细胞存在于所有正常个体中,但是对于白癜风患者却是例外,这可能因为这些器官的免疫特性。在白癜风患者的所有病症中,甲状腺疾病是最常见的(流行率为19%)7,这促使一些人致力于每年进行有关甲状腺刺激激素检测和自身抗体的筛查工作。最近的一项研究估计,白癜风患者发生自身免疫性甲状腺疾病的风险每5年增加一倍,建议每3年筛查一次52。

发病机制

关键点

白癜风的发病机制涉及黑素细胞的内在缺陷和针对这些细胞的自身免疫21,29,53-62。黑色素的产生本身对黑素细胞有毒性。首先,大量蛋白的产生增加了那些蛋白质错误折叠的风险,这激活了细胞内的应激通路,其称为未折叠蛋白反应。此外,蛋白质生产的能量需求导致从线粒体能量代谢产生活性氧。这两种途径似乎在白癜风患者的黑素细胞中过度激活,这表明与那些健康人群相比,这些细胞不太能耐受黑色素生成的需求57,63。事实上,即使健康的黑素细胞暴露于特定的化学酚,如氢醌单苄醚(monobenzyl ether of hydroquinone,MBEH)也会产生细胞应激57,64,65。一旦黑素细胞产生应激,它们会释放活性固有免疫的炎症信号,这可能代表了白癜风的起始事件64-67。

研究报道白癜风患者中皮肤固有免疫细胞异常激活,包括募集自然杀伤细胞68和炎症性树突状细胞59,这表明固有免疫激活在该病中发挥重要作用。抗原呈递细胞可能迁移至皮肤外到引流淋巴结,将黑素细胞抗原呈递给T细胞并激活它们,从而用于桥接细胞应激和适应性T细胞应答。固有细胞还可以局部分泌细胞因子,该细胞因子可募集并激活自身反应性T细胞,然后直接杀死黑素细胞。

在白癜风患者的皮肤黑素细胞破坏中,细胞毒性CD8+T细胞是充分必要条件,并因此将其作为白癜风的自身免疫效应臂69。白癜风患者血液和皮肤中可以见到自身反应性黑素细胞特异性的细胞毒性CD8+T细胞数量增加40,在受累皮肤可见表皮浸润。事实上,CD8+细胞浸润的程度与疾病严重程度相关40,69-71。白癜风中针对CD8+T细胞的特异性抗原已经被确定,主要包括黑素细胞生成通路的蛋白,如gp100、MART1、酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白1和270-73。

干扰素(IFN)-γ和IFN-γ诱导的基因是病变皮肤中表达的主要细胞因子途径74,IFN-γ是黑素细胞特异性的自身反应性CD8+T细胞募集至皮肤所必需的75,76。IFN-γ诱导的在白癜风患者的血液和病变皮肤中表达的趋化因子CXCL10及其受体CXCR3,似乎对于白癜风中T细胞的募集是至关重要的74,77,78。在小鼠模型中,阻断这个途径既可以预防白癜风的发作又可以逆转已经发生的疾病。因此,干扰该细胞因子途径可能是一种可行的新型治疗策略(图9)74,79。已经报道的白癜风患者其他细胞因子的表达,包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)-6和IL-17。但是,它们的作用(如果有)还不清楚。事实上,采用通过阻断肿瘤坏死因子α、IL-12/23和IL-17的生物制剂治疗其他疾病的患者,有报道发展成为新型白癜风或使疾病加重80,83。

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在白癜风的发病机制中,除了细胞毒性的自身反应性CD8+T细胞发挥了作用外,CD4+ T调节细胞(Tregs)似乎在预防和控制疾病方面也有重要作用。患有自身免疫性多内分泌腺病和X连锁综合征的患者缺乏Tregs,因此患白癜风风险增加84。最近的一项研究报道,来自健康患者的黑素细胞特异性的自身反应性CD8+T细胞具有反映持续Tregs介导的调控的表型;而白癜风患者具有似乎更加活化的细胞却缺乏该表型。目前关于Tregs数量是正常还是更少、皮肤归巢是否已经受损以及在白癜风患者中它们的功能是否改变,这些问题都还不清楚86-90。还需要未来的研究来确定Treg在皮肤中的功能以及在白癜风患者的具体缺陷。

有人假设神经系统在白癜风发病机制中发挥作用,这被称为“神经假说”。然而,这一假说的主要依据是节段型白癜风的单侧分布形式91,导致其被贴上“皮区白癜风”的标签。密切观察发现,即使有这样的分布的话,也很少是真正沿皮区分布的92,93。因此,基于这种认识是错误的,以及为了更好的支持替代方案,我们同意Ortonne等人91的看法,该假说尚缺乏足够的证据。此外,最近的一例病例报告显示,节段型白癜风表现出与常见白癜风相同的界面性皮炎及黑素细胞特异性T细胞浸润94,这表明其也由自身免疫介导。

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最近有假说认为节段型白癜风的发病机制包括在胚胎发育过程中发生黑素细胞突变,该过程称为体细胞嵌合93。胚胎黑素细胞中的单个突变将被传递至其子细胞,其后来分化为个体表皮中的功能性黑素细胞。这将导致形成异常黑素细胞单侧分布,而不同于皮区,因为黑色素细胞是通过与皮肤神经独立的路径,从神经嵴腹侧迁移出来的95。基于固有黑素细胞发生异常导致白癜风发病这一事实,应激通路内的体细胞突变可能是导致白癜风单侧表现的原因。与白癜风的已知发病机制一致,这些异常可能启动了局限在异常黑素细胞部分的自身免疫,而其他地方正常细胞则免受免疫攻击。异常黑素细胞的局限性区域分布可以解释为什么节段型白癜风采用药物治疗无效,但是外科手术(在本次继续医学教育系列的第二篇文章中更详细地讨论)治疗则有效。因为异常黑素细胞可能难以对病变皮损重新形成色素,但外科手术成功地将正常黑素细胞移植到受累部位,从而能够长期改善病情。目前需要额外的研究来证实这一假说,并确定体细胞突变是否存在于节段型白癜风靶向的黑素细胞内。

危险因素

关键点

发生白癜风的风险在一般人群中为0.5%〜2%,当一级亲属患有该病时风险为6%左右,同卵双胞胎其一患有此病时风险为23%7,这表明遗传因素是患病的重要因素。然而,并非所有同卵双生子都受影响。因此非遗传因素也必然发挥作用,这可能表明在发病机制中暴露因素也起重要作用,其被广泛地定义为“环境因素”。

遗传学

白癜风为多基因遗传,表明复等位基因导致了该疾病的遗传风险。事实上,一系列全基因组关联研究和遗传连锁研究将涉及约50个遗传基因位点作为导致白癜风发病风险的重要因素96。绝大多数这些基因是免疫基因,这证实了免疫系统在白癜风发病机制中的关键作用。已知其中一些基因在固有免疫中发挥作用(IFIH1、CASP7、NLRP1、TICAM1等),而另一些则是介导获得性免疫(CTLA4、CD80、HLA、GZMB、FOXP3等)的关键基因,这证实免疫系统如上所述需要固有免疫和获得性免疫两者共同作用。除免疫基因外,一小部分仅在黑素细胞中表达的风险等位基因(TYR、OCA2和MC1R),支持黑素细胞在启动发病中有重要作用。此外,XBP1也被提及是细胞应激通路中的未折叠蛋白的关键组成部分,这在启动炎症中也可能有重要作用96,97。将来需要通过有关功能基因组学的其他研究来确定每个基因在驱动白癜风发病机制中的具体作用。

环境诱发因素

1939年确定了与白癜风相关的首次环境暴露,当时大量工厂工人的手部和远端部位由于手套中存在MBEH而引起色素脱失98。 MBEH在诱导白癜风脱色方面很有效,以至于现在已被用于增加重度白癜风患者的色素脱失,从而使皮肤色泽均匀99,100。最近一次白癜风的爆发是2013年夏天发生在日本(>16000例),最终确定是由于使用了含有杜鹃醇作为活性成分的新型皮肤发光剂引起的101,102。涉及白癜风诱导剂的其他化学物质包括4-叔丁基苯酚和4-叔丁基邻苯二酚,这些可以在粘合树脂、工业油、油漆、粘合剂和其它产品中找到103,104。这些化学物质的一个共同特征是所有都是苯酚类,带有一个连接羟基的苯环,其类似于酪氨酸酶(也是一种苯酚)。它们的作用机制似乎是作为酪氨酸类似物,干扰酪氨酸酶和黑色素合成,在黑素细胞中引起额外的应激,并导致引发炎性因子释放,诱发对黑素细胞的自身免疫攻击23,57,62,65。当然,只有一小部分患者暴露后似乎更易于发生色素脱失,并非所有暴露于化学物质的人都会患病。日本杜鹃醇暴露因素仅影响约2%的使用人群105,这表明暴露因素作用于遗传易感患者后诱发疾病。

最近,吴等人106报道,使用永久性染发剂会增加白癜风患病的风险。在这项研究中,甚至“曾经使用过”染发剂也会增加女性白癜风患病的风险,并且在30岁以前首次使用以及使用时间较长的情况下风险会进一步增加。头发染料中含有多种苯酚成分,但目前尚不清楚诱导白癜风的确切化学成分。涉及基于患者回忆(容易发生回忆偏倚)的回顾性研究中的其他产品包括洗涤剂、外用染料等22。

白癜风患者对皮肤创伤是敏感的(Koebner现象)107。另外,有报道在治疗生殖器疣、尖锐湿疣、乳房外Paget病和基底细胞癌时使用咪喹莫特诱发的白癜风(图10)108-110,其他还报道了在治疗丙型肝炎时IFN-α注射部位发生色素脱失111。皮肤创伤和使用咪喹莫特都会诱导皮肤中的IFN-α/ β110,112,因此在这些情况下的色素脱失可能是由IFN-α/ β诱导CXCL10引起的。如上所述,CXCL10促进黑素细胞特异性、自身反应性T细胞迁移至白癜风皮肤处74。

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总之,白癜风是一种常见的皮肤病,对患者的生活质量有很大的潜在影响,因此不应将其视为“简单的美容”问题。识别白癜风的不同亚型和皮损形式是很重要的,因其通过疾病的活动、进展和治疗反应影响预后。多种其他自身免疫性疾病与白癜风相关,认识到这种关联将有助于指导治疗和临床管理。最近,有关白癜风发病机制和疾病危险因素的研究已有很多进展,这可能提高预防和改善治疗方案。

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